Cell子刊最新研究：胃内占容超吸水性水凝胶可改善代谢综合征并限制非酒精性脂肪肝进展

近期，意大利Humanitas研究医院的研究人员在《Cell Reports Medicine》^[1]上发表题为《Biomimetic superabsorbent hydrogel acts as a gut protective dynamic exoskeleton improving metabolic parameters and expanding A. muciniphila》的研究。

研究发现，“口服胃内占容超吸水性水凝胶”（Oral Superabsorbent Hydrogels，OSH）在减轻体重方面具有多重机制：除了其吸水膨胀物理占据胃内有效空间，模仿富含纤维的蔬菜，使人在不增加热量的前提下产生饱腹感，从而减轻体重；除此功能外，其组成和结构还可对肠道和代谢健康产生显著益处。

OSH在美国和欧洲已被证明是体重管理的有效辅助手段，并被美国FDA和欧洲CE批准。作为一种创新方式来增强饱腹感和帮助控制体重的有效方法，OSH相关技术在改善机体代谢的作用机制逐渐被人们发现。

此次研究发现，与OSH可促进有益菌A. muciniphila^[2]（Akkermansia muciniphila，Akk菌）的丰度，还能调节葡萄糖和脂质代谢，改善胰岛素抵抗，调控脂肪组织、降低循环胆固醇水平和改善伴有较低肝脏炎症浸润的肝脏脂肪变性，最终改善代谢综合征（MetS），并限制非酒精性脂肪肝（NAFLD）的进展。

一、OSH可预防高脂饮食引起的肥胖并改善代谢综合征（MetS）

研究人员历时18周，以HFD高脂肪（45%kcal来自脂肪）饮食方案，配合添加2% OSH、4%OSH，来研究小鼠肥胖和代谢的改变。研究结果显示：

1.喂食HFD+2%OSH、HFD+4%OSH的小鼠与单独喂食HFD的小鼠相比，体重增加表现出剂量依赖性的减少（35.4±1.3g vs. 30.3±0.8g vs. 30.1±0.6g; p < 0.001）。也就是说，添加OSH喂食的小鼠体重增加明显减少。

2.喂食HFD的小鼠表现出高胆固醇血症，而添加OSH喂食的小鼠可免受总胆固醇（Total cholesterol）水平升高的影响。

为了评估OSH用于治疗代谢综合征的潜力，研究人员首先通过HFD喂养C57BL/6J（C57BL/6J属于DIO小鼠，特别适合肥胖、代谢综合症和脂肪肝模型的研究或造模）雄性小鼠12周，来诱导小鼠的代谢改变。在诱导阶段结束时，将小鼠随机分为HFD、HFD+2%OSH和HFD+4%OSH三组，再开展为期12周的治疗。

喂食HFD+2%OSH和HFD+4%OSH组小鼠，4周后达到与饮食对照（CD）组相当的水平；12周后，小鼠的体重比基线分别下降了2.2%（2%OSH）和8.5%（4%OSH）。而单独喂食HFD的小鼠，体重增加了11.4%。基于体重的减轻，研究人员分析、证实了OSH降低胆固醇的能力。

与喂食HFD的小鼠相比，添加OSH喂食的小鼠GLP-1水平分别高2.1倍（2%OSH）和2.0倍（4%OSH），血糖和胰岛素血症水平恢复到接近饮食对照（CD）组的水平。这表明，用添加OSH喂食的小鼠具有更好的葡萄糖耐受性（GTI）和胰岛素敏感性（lTT）。

三、OSH可限制非酒精性脂肪肝（NAFLD）的进展

随着研究喂食时间增加到18周，脂肪沉积也扩展到小鼠的肝门区域。

在观察到OSH可以降低胆固醇，同时保持肠道屏障的完整性后，研究人员决定使用由高脂肪、1%胆固醇和碳水化合物饮食（HFHCC）诱导的NASH模型（非酒精性脂肪性肝炎模型，该模型密切再现了人类疾病的肝脏和肝外表现）。
研究人员先按HFHCC饮食喂食小鼠10周，然后将其随机分为HFHCC、HFHCC+2%OSH、HFHCC+4%OSH，继续喂食6周。

16周后，喂食HFHCC小鼠的大泡性肝脂肪变性在3区加重，出现小叶炎症和肝细胞变性；而添加OSH喂食的小鼠非酒精性脂肪肝活性评分（NAFLD Activity Score）有所改善（2% OSH为0.078，4% OSH为0.017），表现为出炎症程度（Inflammation grade）较低，肝细胞气球变性（Ballooning degeneration）损伤较少（2%为0.003，4%为0.001）。

流式细胞术分析显示，OSH阻止了由HFHCC喂养诱导的1型常规树突状细胞（cDC1）和2型常规树突状细胞（cDC2）的扩增（树突状细胞在促进NASH肝脏病理的发展中起着关键作用）。

研究人员使用蛋氨酸胆碱缺乏饮食（MCDD）模型，配合OSH添加喂食小鼠4周。结果显示，OSH可减少肝脏脂肪堆积，降低血清胆固醇，并预防肠道缩短。

四、OSH可促进肠道有益菌A. muciniphila的增长

为了探究，在微生物群环境完整与否的条件下，OSH是否都可促进A. muciniphila的生长。研究人员，分别用HFHCC、广谱抗生素喂食小鼠1周。

与饮食对照组相比，HFHCC饮食在48小时内显著降低了A. muciniphila的丰度，而补充OSH后，降低趋势得到了显著逆转；2周后，A. muciniphila在添加2%OSH和4%OSH组的含量分别是单独HFHCC组的5.7倍和12.0倍。

在喂食广谱抗生素1周的小鼠实验中，添加OSH喂食2周后，A. muciniphila含量是饮食对照组的2.52倍。这表明，OSH对于维护肠道A. muciniphila的丰度具有积极作用。

此外，研究人员还测试了其他化合物是否可以促进A. muciniphila的丰度。测试结果表明，菊粉（Inulin）和车前子（Psyllium）对A. muciniphila的丰度影响显著低于OSH。虽然，菊粉和车前子已被多项研究证明，具有降低血清胆固醇水平和改善2型糖尿病血糖控制的效果。

经测试，研究人员发现OSH促进A. muciniphila生长的能力来源于其独特的理化性质，具有高含水量和高弹性的三维纤维素基质中的可降解纤维（CMC），类似于蔬菜。

五、喂食OSH的微生物群可改善新陈代谢

研究人员对经过12周的高糖高脂饮食导致肥胖的小鼠进行了粪便微生物群移植（FMT）。4周后，接受添加OSH喂食FMT的小鼠体重减少了3.8%（2%OSH）和2.5%（4%OSH），而接受HFHCC喂食FMT的小鼠体重继续增重了7.0%。

接受添加OSH喂食FMT的小鼠表现出较低的肝脂肪变性，NAFLD活性评分差异为-1.47（2%OSH）和-1.65分（4%OSH），总体反映出，HFHCC诱导的肝损伤得到了改善。

在全球肥胖和代谢紊乱的患病率不断上升的情况下，寻找具有临床意义的减肥疗法显得尤为重要。此次研究，OSH被证实为一种长期且具有临床意义的减肥方法，为治疗肥胖和代谢综合征提供了新的途径。

相比传统的减肥方法，OSH具有长期性和安全性优势。传统的减肥方法往往会导致身体出现耐药性和副作用，而OSH被设计成三维亲水网络结构的单个微球，不仅能吸水膨胀，还能较长时间锁住水分，与食物混合，模仿富含纤维的天然蔬菜成分和机械性能，比膳食纤维补充剂高几个数量级，在不增加热量的前提下产生饱腹感，不会对身体产生负面影响。此外，还可以改善肠道健康，减少肠道炎症和感染的风险，进一步提高了减肥的安全性。

这一发现也为全球代谢综合征患者提供了新的治疗选择，OSH能够促进肠道微生物群的多样性和有益菌的繁殖，改善肠道健康。还可以与其他控糖、减肥法联合使用，以达到更好的控糖、减肥效果。


参考文献
《Biomimetic superabsorbent hydrogel acts as a gut protective dynamic exoskeleton improving metabolic parameters and expanding A. muciniphila》
[1]《Cell Reports Medicine》是Cell Press细胞出版社旗下的关于转化和临床研究的高端开放获取期刊。致力于发表跨越医学各个领域的转化和临床研究，促进不同社群之间的联系，搭建科研与临床的桥梁。《Cell Reports Medicine》追求多样化的医学研究，鼓励具有创新想法的，能够促进人类对疾病的理解，改善医疗与人类健康。
[2]A. muciniphila（Akkermansia muciniphila，Akk菌）是一种人类肠道的正常菌，是一种与肠道健康和炎症反应相关的微生物，与肥胖、糖尿病、心血管疾病和低度炎症呈负相关。最近的研究结果提供了关于A. muciniphila在控制体重和代谢健康方面的重要作用的新见解，调节微生物群可能是控制肥胖和代谢紊乱一种有效的手段。